ACCIÓN Y MECANISMO
- El paracetamol es un derivado del para-aminofenol, con actividad analgésica y antipirética.
* Efecto analgésico. Su mecanismo de acción no está totalmente esclarecido, pero parece estar mediado fundamentalmente por la inhibición de la ciclooxigenasa a nivel central, especialmente la COX-2, disminuyendo la síntesis de prostaglandinas. Presenta también cierto efecto periférico al bloquear la generación del impulso nervioso doloroso. Se plantea también un posible efecto periférico por inhibición de la síntesis de prostaglandinas, activación del receptor de cannabinoides CB1, modulación de las rutas de señalización serotonérgicas u opiáceas, inhibición de la síntesis de óxido nítrico o hiperalgesia inducida por la sustancia P.
* Efecto antipirético. Actúa sobre el centro termorregulador hipotalámico, inhibiendo la síntesis de prostaglandinas y los efectos del pirógeno endógeno, dando lugar a vasodilatación periférica, aumento del flujo sanguíneo a la piel e incremento de la sudoración, que contribuyen a la pérdida de calor.
A igualdad de dosis se considera que tiene una potencia analgésica y antipirética similar al ácido acetilsalicílico (AAS). Los efectos son máximos a las 1-3 h y se prolongan durante 3-4 h.
A diferencia del AAS y otros AINE no presenta una actividad antiinflamatoria apreciable, salvo en algunas patologías no reumáticas, si bien no es importante. Una ventaja frente a AINE es que no solo no inhibe la síntesis de prostaglandinas a nivel gástrico, sino que parece aumentarla, por lo que no da lugar a efectos gastrolesivos. De igual manera, carece de efectos antiagregantes plaquetarios.

ADVERTENCIAS ESPECIALES
- Aunque no reduce considerablemente la inflamación, se han obtenido efectos muy positivos en procesos artríticos de rodilla, probablemente debido a su efecto analgésico.
- Monitorización:
* Funcionalidad renal y hemograma en pacientes tratados durante periodos prolongados de tiempo.
* Funcionalidad hepática a nivel basal y de forma periódica en pacientes con riesgo elevado de hepatotoxicidad.

CONSEJOS AL PACIENTE
- Se puede tomar con o sin alimentos. La administración sin alimentos acelera los efectos analgésicos, pero no su intensidad.
- No sobrepasar las dosis recomendadas, ni utilizar durante más de 10 días sin que lo recomiende un médico. Suspender el tratamiento en cuanto desaparezcan los síntomas.
- Consultar con el médico y/o farmacéutico en caso de que el dolor continúe tras 5-10 días de tratamiento (3-5 días en niños; 2 días en caso de dolor faríngeo), la fiebre se prolongue durante más de 3 días, o los síntomas empeoren o aparezcan otros nuevos.
- Aquellos pacientes que consuman habitualmente alcohol en cantidades importantes (3 ó más bebidas diarias) deberán limitar las dosis de paracetamol para evitar un daño del hígado.
- En caso de sobredosificación, consultar con un médico y/o farmacéutico, aunque no aparezcan síntomas.

CONTRAINDICACIONES
- [ALERGIA A PARACETAMOL] o a cualquier otro componente del medicamento.
- Enfermedad hepática grave y activa.

EDAD AVANZADA
En los pacientes ancianos se ha registrado una reducción de la eliminación. Determinados fabricantes recomiendan disminuir la dosis un 25% con respecto a adultos jóvenes, pero otros no consideran necesaria esta precaución.

EMBARAZO
Seguridad en animales: en los estudios con animales no se han registrado efectos teratógenos.
Seguridad en humanos: una gran cantidad de datos en mujeres embarazadas indican la ausencia de toxicidad fetal/neonatal o malformaciones congénitas. Los estudios epidemiológicos sobre el desarrollo neurológico de niños expuestos a paracetamol en el útero muestran resultados no concluyentes.
El paracetamol atraviesa la barrera placentaria. Se han realizado varios estudios de cohortes acerca de la seguridad del paracetamol por vía oral en mujeres embarazadas. En estos estudios no se apreció un aumento del riesgo de malformación congénita, defectos cardiacos o aborto espontáneo. Existen datos que apuntan a que su empleo durante los dos últimos trimestres podría relacionarse con un aumento del riesgo de sibilancias en el primer año de vida del niño.
Se han registrado algunos casos puntuales de reacciones adversas graves en niños de madres que recibieron paracetamol durante el embarazo, incluyendo anemia severa, hepatotoxicidad y nefrotoxicidad (estas dos últimas fatales). No obstante, estos síntomas parecieron deberse a una sobredosis por parte de la madre.
El paracetamol por vía oral, a las dosis recomendadas y utilizado puntualmente, se considera un analgésico/antipirético seguro durante el embarazo. Se ha empleado justo antes del parto en mujeres con fiebre secundaria a corioamnionitis, observándose una mejora significativa en el estado fetal y del recién nacido, después de la normalización de la temperatura materna. No obstante, su empleo a altas dosis o durante periodos más prolongados de tiempo podría relacionarse con fenómenos de hepatotoxicidad fetal.
Por el contrario, debido a la ausencia de datos de seguridad y eficacia en mujeres embarazadas, se recomienda evitar su empleo por vía parenteral, salvo que los beneficios esperados superen los posibles riesgos.
Efectos sobre la fertilidad: en ensayos con animales, el paracetamol dio lugar a atrofia testicular y disminución de la espermatogénesis a altas dosis. Se desconoce si estos datos pueden extrapolarse a humanos.

LACTANCIA
Seguridad en animales: no hay datos disponibles.
Seguridad en humanos: El paracetamol se excreta en pequeñas cantidades con la leche materna, alcanzándose concentraciones en leche de 10-15 mcg/ml (similares a las plasmáticas) al cabo de 1-2 h tras una dosis de 650 mg p.o. Se estima una exposición en el niño del 1-2% de la dosis materna. No se ha encontrado paracetamol ni sus metabolitos en la orina del lactante, ni se han notificado reacciones adversas en el niño, salvo un caso de erupción maculopapular, que se resolvió sin secuelas al suspender la madre el paracetamol.

NIÑOS
El paracetamol es un fármaco analgésico-antipirético empleado habitualmente en niños, incluidos niños pequeños. No obstante, como medida precautoria general, su utilización en niños menores de 3 años debería realizarse bajo control médico, y limitar su utilización al mínimo posible.
Debido a los riesgos de intoxicación grave, potencialmente fatal, se recomienda vigilar estrechamente la posología en niños, evitando dosis superiores a las recomendadas. De tal manera, se debe utilizar la presentación adecuada que permita dosificar de forma precisa al niño, en función de su peso.
Se aconseja consultar la posología de las diferentes presentaciones para más información sobre su empleo en niños.

NORMAS PARA LA CORRECTA ADMINISTRACIÓN
El paracetamol puede tomarse con o sin alimentos. No obstante, la administración en ayunas por vía oral acelera los efectos del paracetamol, si bien no su intensidad.
En caso de requerirse un efecto más rápido, se recomienda tomar sin alimentos.

POSOLOGÍA
- Adultos, oral: 500 mg/4-6 h ó 1000 mg/6-8 h. Dosis máxima 4 g/24 h.
- Niños, oral:
* Niños de 4-5 años: 250 mg/4 h-6. Dosis máxima 1250 mg/24 h.
* Niños de 6-10 años: 250 mg/4 h-6. Dosis máxima 1500 mg/24 h.
* Niños de 11 años: 500 mg/4 h-6. Dosis máxima 2500 mg/24 h.
* Adolescentes a partir de 12 años: 500 mg/4 h-6. Dosis máxima 3250 mg/24 h.
Una vez desaparezca la sintomatología, se suspenderá el tratamiento.
En caso de persistencia del dolor (normalmente 5-10 días para adultos y la mitad para niños; 2 días en dolor faríngeo) o la fiebre (normalmente 3 días), empeoramiento o aparición de otros síntomas se deberá consultar con el médico.

POSOLOGÍA EN INSUFICIENCIA HEPÁTICA
Usar sólo bajo control médico, evaluando la funcionalidad hepática al inicio del tratamiento y periódicamente a lo largo del mismo.
Se recomienda evitar dosis superior a 2 g/24 h (vía oral) o 3 g (i.v.), con un intervalo mínimo de al menos 8 h.

POSOLOGÍA EN INSUFICIENCIA RENAL
"ADMINISTRACIÓN ORAL"
- CLcr 50-90 ml/min: no requiere reajuste posológico.
- CLcr 10-50 ml/min: 500 mg/6 h.
- CLcr < 10 ml/min: 500 mg/8 h.

PRECAUCIONES
- [INSUFICIENCIA RENAL]. Los pacientes tratados con altas dosis durante largos periodos de tiempo podrían experimentar reacciones adversas renales, por lo que se recomienda vigilar la funcionalidad renal. Los pacientes con insuficiencia renal terminal (CLcr < 10 ml/min) deberán distanciar las tomas al menos 8 h. No se esperan problemas especiales en caso de un uso puntual.
- [HEPATOTOXICIDAD]. Durante el metabolismo hepático del paracetamol se generan compuestos hepatotóxicos como la N-acetil-benzoquinona imina. Este compuesto se produce en pequeñas cantidades a través del metabolismo por citocromo P450, ruta minoritaria para el paracetamol. Sin embargo, a altas dosis de paracetamol, puede producirse saturación de las rutas fundamentales (glucurono y sulfatoconjugación), aumentando el papel de este citocromo, y la consecuente producción de benzoquinona. Esta sustancia se detoxifica rápidamente con gasto de glutation reducido, transformándose en cisteína y ácido mercaptúrico, eliminándose por orina. Si la producción de la benzoquinona es excesiva, se produce una depleción de glutation en el hepatocito, y el consiguiente daño celular, que podría dar lugar a toxicidad potencialmente mortal. Esta hepatotoxicidad es una reacción adversa retardada, los síntomas suelen aparecer a los 2 días de la sobredosis y son máximos a los 4-6 días.
En general, debe limitarse la automedicación, y el paracetamol no debería usarse durante más de 10 días sin recomendación médica, y siempre que persistan los síntomas que motivaron su empleo. Igualmente no se aconseja superar las dosis diarias recomendadas de 4 g en adultos o 60 mg/kg en niños.
Debido a sus efectos hepatotóxicos, y teniendo en cuenta sus indicaciones y la alternativa de otros analgésicos y antipiréticos, por regla general se recomienda evitar su utilización en pacientes con enfermedad hepática, incluyendo [INSUFICIENCIA HEPATICA], [HEPATITIS] o [CIRROSIS HEPATICA], así como en pacientes con otros riesgos de daño hepático, como [ALCOHOLISMO CRONICO], [HIPOVOLEMIA], [DESHIDRATACION] o [DESNUTRICION] con niveles bajos de glutation, o tratados con otros fármacos hepatotóxicos.
En aquellos pacientes en los que esto no sea posible, se sugiere usarlo bajo criterio médico, tras una evaluación cuidadosa de la relación beneficio/riesgo. Se recomienda evaluar en estos pacientes la funcionalidad hepática al inicio del tratamiento y periódicamente a lo largo del mismo. Igualmente, las dosis máximas a utilizar no deberían superar los 2 g/24 h (p.o.) ó 3 g/24 h (i.v.).
- Alergia a salicilatos: Los pacientes alérgicos al ácido acetilsalicílico no suelen presentar reacciones de hipersensibilidad cruzada con paracetamol. No obstante, se han notificado casos de broncoespasmo leve en pacientes alérgicos a ácido acetilsalicílico tratados con paracetamol.
- [DISCRASIAS SANGUINEAS]. Se ha relacionado al paracetamol con alteraciones hematológicas como [LEUCOPENIA], agranulocitosis o [NEUTROPENIA]. En caso de tratamientos prolongados podría ser necesario realizar hemogramas periódicos.
- Determinación de la funcionalidad pancreática. El paracetamol puede interferir en la prueba de la bentiromida, debido a que se metaboliza a arilamina, dando lugar a un falso aumento de ácido para-aminobenzoico. Se recomienda suspender el tratamiento con paracetamol al menos tres días antes de la prueba.
- Se recomienda precaución si se administra paracetamol concomitantemente con flucloxacilina debido al aumento del riesgo de acidosis metabólica con alto desequilibrio aniónico (HAGMA), particularmenteen pacientes con insuficiencia renal grave, sepsis, desnutrición y otras fuentes de deficiencia deglutatión (por ejemplo, alcoholismo crónico), así como aquellos que utilizan dosis máximas diarias deparacetamol. Se recomienda una estrecha vigilancia, incluida la medición de 5-oxoprolina en orina.
- [INSUFICIENCIA CARDIACA]: se han observado retención de líquidos y edema en algunos pacientes, por lo que se recomienda extremar la precaución en pacientes con insuficiencia cardiaca. Se han notificado casos de síndrome de Kounis en pacientes con este tratamiento. Este síndrome se ha definido como los síntomas cardiovasculare secundarios a una reacción alérgica o de hipersensibilidad asociada a la constricción de las arterias coronarias y que puede desembocar en un infarto de miocardio.

PRECAUCIONES RELATIVAS A EXCIPIENTES
- Este medicamento contiene sales de sodio, lo que deberá tenerse en cuenta en pacientes con dietas pobres en sodio.

REACCIONES ADVERSAS
El paracetamol suele ser bien tolerado, y sus reacciones adversas son raras.
Las reacciones adversas se describen según cada intervalo de frecuencia, considerándose muy frecuentes (>10%), frecuentes (1-10%), poco frecuentes (0,1-1%), raras (0,01-0,1%), muy raras (<0,01%) o de frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

REACCIONES ADVERSAS RELATIVAS A EXCIPIENTES
- Este medicamento contiene sorbitol. Dosis diarias superiores a 10 g de sorbitol por vía oral pueden tener un ligero efecto laxante y dar lugar a [DIARREA].

SOBREDOSIS
Síntomas: el paracetamol puede dar lugar a una intoxicación muy grave y potencialmente mortal. La toxicidad puede empezar a experimentarse a partir de dosis únicas de 6 g en adultos o de 100 mg/kg en niños. Dosis superiores a 20-25 g son potencialmente fatales. Dosis crónicas superiores a 4 g/24 h pueden dar lugar a hepatotoxicidad transitoria. No obstante, los pacientes tratados con otros fármacos hepatotóxicos, inductores enzimáticos o con alcoholismo crónico podrían ser más susceptibles a sus efectos tóxicos, requiriendo menor dosis para producir toxicidad.
La hepatotoxicidad puede aparecer a Cp de paracetamol superiores a 120 mcg/ml a las 4 h y 30 mcg/ml a las 12 h. Niveles de 300 mcg/ml a las 4 h de la sobredosificación se han relacionado con fenómenos de hepatotoxicidad en el 90% de los pacientes.
La sobredosificación por paracetamol sigue cuatro etapas clínicas características:
- Fase I: aparece a las pocas horas de la sobredosificación, y hasta las primeras 24 h. Cursa con malestar general, náuseas y vómitos, dolor abdominal, palidez, exceso de sudoración y anorexia. La funcionalidad hepática y los parámetros hepáticos son normales.
- Fase II: se produce en las 24-36 h tras la sobredosificación. Comienzan a aparecer síntomas de daño hepático, como dolor abdominal en el hipocondrio derecho y aumento de los niveles de transaminasas y bilirrubina, y del tiempo de protrombina.
- Fase III: se produce a las 72-96 h tras la sobredosificación, y coincide con el pico de hepatotoxicidad, pudiendo aparecer elevaciones de transaminasas de hasta 10.000 U/l e incluso superiores, aumentos de bilirrubina, glucosa, lactato y fosfato, así como elevación del tiempo de protrombina. El paciente puede presentar encefalopatía y coma. De igual manera en ocasiones se ha notificado necrosis tubular renal y afectación del miocardio. Puede producirse la muerte por insuficiencia hepática fulminante con necrosis hepática.
- Fase IV: se produce a los 7-8 días tras la sobredosificación. Recuperación de aquellos pacientes que hayan sobrevivido a la etapa anterior.
El riesgo de intoxicación grave por paracetamol depende de la vía de administración así como de las condiciones de empleo del fármaco. De tal manera, no es de esperar que se produzcan intoxicaciones graves en caso de sobredosificación con supositorios (sí por ingestión de los mismos, si bien esto no es frecuente), o en caso de inyectables (debido a su empleo hospitalario, con control sanitario, a pesar de que se han producido intoxicaciones graves por confusión de la dosis en cantidad de paracetamol o volumen de la solución inyectable). No obstante, en ningún caso puede descartarse.
Tratamiento: en caso de sobredosificación por vía oral, y preferiblemente dentro de las 4 h tras la ingestión, se procederá a aspiración y lavado gástrico, junto con administración de carbón activo, reduciéndose la absorción de paracetamol.
La N-acetilcisteína es el antídoto específico para la sobredosificación por paracetamol. La N-acetilcisteína puede emplearse por vía oral en adultos y por vía parenteral en adultos y niños.
- Vía i.v.: la dosis a administrar es de 300 mg/kg, durante un periodo de 20 h y 15 minutos, según la siguiente pauta:
* Adultos: inicialmente 150 mg/kg (equivalente a 0,75 ml/kg de solución acuosa al 20%, con pH 6,5) por vía i.v. lenta o diluida en 200 ml de suero glucosado 5%, durante 15 min.
A continuación 50 mg/kg (0,25 ml/kg de solución acuosa al 20%, con pH 6,5) diluidos en 500 ml de suero glucosado 5% en forma de perfusión i.v. durante 4 h.
Finalmente 100 mg/kg (0,50 ml/kg de solución acuosa al 20%, con pH 6,5) diluidos en 1.000 ml de suero glucosado 5% en forma de perfusión i.v. durante 16 h.
* Niños: se administrará la misma pauta, si bien se ajustará el volumen de las soluciones de perfusión a la edad y peso del niño para evitar congestión vascular pulmonar.
La eficacia del tratamiento parenteral con N-acetilcisteína es máxima cuando se administra en las 8 h tras la sobredosificación, reduciéndose gradualmente a partir de entonces hasta ser ineficaz a las 15 h.
La administración de N-acetilcisteína podrá suspenderse cuando los niveles plasmáticos de paracetamol sean inferiores a 200 mcg/ml.
- Vía oral (sólo para adultos): inicialmente 140 mg/kg, seguido de 17 dosis de 70 mg/kg/4 h. La dosis debe diluirse en agua, bebidas de cola o zumo de naranja o uva hasta una concentración final del 5%, ya que tiene un sabor desagradable y puede dar lugar a irritación o esclerosamiento. En caso de vomitarse la dosis en el plazo de 1 h, se repetirá su administración.
En caso de ser necesario se administrará diluido en agua a través de una sonda duodenal.
Si el paciente experimenta síntomas de hepatotoxicidad se debe monitoriziar la funcionalidad hepática cada 24 h.